IFITM3-eiwit bepaalt de resistentie tegen het hippavirus

Symptomen

Dr. Linda Wakim en haar collega's van het laboratorium van professor Jose Villadangos, Afdeling Biochemie en Moleculaire Biologie, evenals het Departement voor Microbiologie en Immunologie, geloven dat zij een nieuwe aanwijzing hebben gevonden waarom sommige mensen beter omgaan met infecties dan anderen.

Het laboratorium bestudeert de "beschermende apparaten" van T-cellen die zich op blootgestelde delen van het lichaam bevinden, zoals de huid en slijmvliezen, en zijn gericht op het voorkomen van de ontwikkeling van een infectie. Zoals algemeen bekend is, zijn T-cellen in sommige gevallen in staat om virussen en geïnfecteerde cellen van tevoren te detecteren en ze te vernietigen nog voordat het virus de gastheercel begint te gebruiken voor reproductie.

De onderzoekers ontdekten dat deze T-cellen IFITM3-eiwit op het oppervlak bevatten, waardoor ze beter bestand zijn tegen virale infecties, waaronder influenza. De resultaten zijn gepubliceerd in Nature Immunology.

"Als we leren hoe het aantal en de levensduur van dergelijke T-cellen die het IFITM3-eiwit tot expressie brengen, kunnen worden verhoogd, kunnen we verbeterde vaccins ontwikkelen die een generatie meer resistente T-cellen genereren die de beste bescherming kunnen bieden voor een lange tijd", aldus professor Villadangos.

Dr. Wakim zei: "We proberen nu te begrijpen waarom slechts enkele T-cellen, en niet iedereen, dit beschermende molecuul tot expressie brengen. Ze ontvangen waarschijnlijk een bepaald signaal van cytokines of het oppervlak van het molecuul in de weefsels. Als we deze chemische signalen definiëren, kunnen we ze in toekomstige vaccins gebruiken om vaccins te maken. "

Bron: Universiteit van Melbourne

Linezolid is een synthetisch antibioticum tegen ernstige infecties.

Linezolid, linezolid - breedspectrumantibioticum

Wetenschappers hebben een nieuw antiviraal eiwit ontdekt

Wetenschappers van de University of Melbourne en The Walter en Eliza Hall Institute (WEHI) in Australië hebben een nieuw eiwit ontdekt dat beschermt tegen virale infecties, inclusief de griep.

Linda Uokim gelooft, samen met collega's, dat ze begrijpen waarom sommige mensen beter omgaan met infecties dan anderen. Het laboratorium bestudeert de "beschermende apparaten" van T-cellen op het oppervlak van het lichaam - de huid en slijmvliezen. T-cellen detecteren geïnfecteerde cellen en doden ze voordat het virus zichzelf reproduceert en zich verspreidt naar andere cellen.

Onderzoekers hebben aangetoond dat deze cellen IFITM3-eiwit bevatten, waardoor ze resistenter zijn tegen virale infecties.

"Als we erachter komen hoe het aantal en de levensduur van T-cellen met IFITM3 kan worden verhoogd, kan dit leiden tot verbeterde vaccins die bijdragen aan de ontwikkeling van meer resistente T-cellen die langere tijd een betere bescherming kunnen bieden", zegt professor Villadangos.

Dr. Wakim zei:
"Op dit moment proberen we te begrijpen waarom sommige T-cellen, maar niet anderen, deze beschermende moleculen produceren. Ze zullen waarschijnlijk een of andere vorm van chemisch signaal (cytokine of oppervlaktemolecuul) in de weefsels die zich bevinden, volgen, wat de expressie van IFITM3 veroorzaakt. Als we deze chemische routes identificeren, zullen we ze in toekomstige vaccins kunnen opnemen. "

Mutaties in menselijke genen die het risico op ernstige influenza-infectie verhogen

Ontvangen: 2015-03-14 Geaccepteerd voor afdrukken: 2015-07-22 Gepubliceerd: 2015-08-31

O. I. Kiselev 1, A. B. Komissarov 1, O. S. Konshina 1 #, M. N. Dmitrieva 1, E. G. Deeva 1, T. V. Sologub 1, V. I. Pokrovsky 2

1 FSI "Research Institute of Influenza" van het ministerie van Volksgezondheid van Rusland, St. Petersburg, Russische Federatie

2 FBUN "Centraal Onderzoeksinstituut voor Epidemiologie" Rospotrebnadzor, Moskou, Russische Federatie

# Voor correspondentie: 197376, St. Petersburg, ul. Prof. Popova 15/17, Onderzoeksinstituut voor Influenza, Ministerie van Volksgezondheid van Rusland, E.mail: [email protected]

abstract

Het systeem van de genetische controle van de aangeboren immuunrespons op influenza-infectie en gen-functie maakt het mogelijk om een ​​systeem voor de behandeling van griep te ontwikkelen met een focus op het fenotype van mutaties op basis van genetische predispositie van een individu om ernstige ziekte en / of de ontwikkeling van complicaties.

abstract

Het is een functie van het geslacht dat het verantwoordelijk is voor de ontwikkeling van het systeem.

introductie

Analyse van de structuur van morbiditeit en mortaliteit door influenza in de wereldpraktijk is gebaseerd op de studie van leeftijdsdistributie en identificatie van risicogroepen [1-6]. Tegelijkertijd is het duidelijk dat morbiditeit en mortaliteit in grote mate afhankelijk zijn van de genetische kenmerken van individuele populaties en etnische groepen. Enerzijds een rechtstreeks verband morbiditeit influenza c haplotype HLA (Human Leucocyte Antigenen), de andere - de analyse van het polymorfisme van een aantal genen die het beschermingsniveau virussen bepalen bevestigt dat de bijdrage van individuele mutaties en SNPs (Single-Nucleotide Polymorfisme, SNP) in morbiditeit en mortaliteit door influenza is aanzienlijk hoger dan eerder werd gedacht [7-12]. Grootschalig onderzoek op het gebied van populatiegenetica en influenzagevoeligheid suggereert dat anti-epidemische maatregelen in verschillende regio's van het land moeten worden gepland in overeenstemming met de genetische kenmerken van de bevolking. Het is ook duidelijk dat de ontwikkeling van vaccins om bewust van hun "genetische" focus op grote populaties en de waarschijnlijkheid van een slechte respons - tot het ontbreken ervan - vaccinatie bij mensen met bepaalde haplotypes van het HLA [11, 12]. Op basis van de analyse van genetische polymorfismen, kunnen we zeggen dat influenza therapie - in het kader van de massa morbiditeit, kenmerkend pandemieën - er moet rekening worden gehouden met de mogelijke aard van een gecompliceerd verloop van de ziekte geassocieerd met een defect van een immuniteit en antivirale bescherming. Het begrijpen van de genetische basis van de pathologie van infectieziekten, waaronder influenza, kan zowel de praktijk van vaccinatie als de basisbeginselen van therapie aanzienlijk veranderen.

In dit verband is het noodzakelijk om de beschikbare informatie over de structuur van genen en genetische markers die kenmerkend zijn voor gevallen van ontoereikende of pathologische reacties in het geval van de griep en gelijktijdige infecties te systematiseren.

Hieronder staan ​​de lijst en kenmerken van genen waarbij SNP geassocieerd is met verhoogde gevoeligheid voor influenza-infectie of ernstige ziekte [9, 13, 14].

De rol van interferon-geïnduceerde transmembraan proteïne 3 (IFITM3) gen polymorfisme in infectieuze pathologie

Gene (IFITM3). Een van de belangrijkste ontdekkingen van de tijd sinds de laatste pandemie van de tijd, kan worden beschouwd als de identificatie van polymorfisme in het gen voor IFITM3 in cohorten van patiënten met pandemische influenza A (H1N1) pdm09 ernstige verloop van de ziekte, in sommige gevallen met fatale complicaties (figuur 1) [9, 13-21].

Het IFITM3-gen is een lid van de genfamilie waarvan de activiteit wordt geïnduceerd door Type I-interferonen (IFN). Het IFITM3-eiwit behoort tot transmembraaneiwitten en omvat twee transmembraandomeinen. De functionele activiteit ervan is geassocieerd met resistentie tegen A (H1N1) pdm09-stammen en vele andere infecties, waaronder knokkelkoorts en West Nile hemorrhagic fever [13]. Het IFITM3-eiwit bestaat in verschillende isovormen en een ervan, vrij gebruikelijk, mist het N-terminale domein (figuur 2) [18-21]. De analyse van dit fenomeen leidde tot de identificatie van een splice-sitemutatie, die de verhoogde gevoeligheid voor pandemische influenza bepaalt [19, 20].

Een analyse van het werkingsmechanisme van IFITM3 onthulde dat dit eiwit celinfectie (viruspenetratie in cellen) blokkeert op het niveau van endocytose van virale deeltjes [22]. Later werd zijn rol in het onderdrukken van infecties veroorzaakt door dergelijke virussen als Ebola, humaan immunodeficiëntievirus type I (HIV-1), hepatitis C en knokkelkoorts vastgesteld [13]. Het is ook aangetoond dat onderdrukt IFITM3 afhankelijke S-eiwit endocytose Middle East respiratory syndrome coronavirus (Midden Oosten Respiratory Syndrome; mers) [23], waardoor de penetratie van viraal genetisch materiaal in de cel voorkomen.

Het brede spectrum van de antivirale activiteit van het IFITM3-eiwit wordt verklaard door het feit dat het een sterk effect heeft op de stabiliteit van het ATPase-complex van vacuolen (B-ATPase) en endosomen. Bij de endocytose van virussen speelt de interactie van β-ATPase met endosomen een belangrijke rol, wat leidt tot een verandering in de lokalisatie van clathrine en een afname van de pH [24]. Dit proces speelt een sleutelrol bij de infectie van cellen en is daarom bijzonder aantrekkelijk als een therapeutisch doelwit. Er is vastgesteld dat klassieke remmers van clathrine en i-ATPasen effectieve remmers van virale reproductie zijn en tot breed-spectrumsgeneesmiddelen behoren. Het bleek dat Arbidol is opgenomen in deze "lijst" [25]. Aldus onthulde Arbidol een ander werkingsmechanisme, dat klaarblijkelijk de antivirale activiteit ervan voor een groot aantal verschillende virussen bepaalt. Het mechanisme van antivirale bescherming kan echter geen volledige rechtvaardiging zijn van de mechanismen van interferentie van IFITM3 met virussen op het niveau van de clathrine-route van internalisatie van virale deeltjes in de vroege stadia van infectie.

Tijdens de expressie van het IFITM3-gen kunnen twee verschillende transcripten worden gevormd: de complete en zijn ingekorte variant, die codeert voor een eiwitsequentie die een 21-aminozuur N-terminaal fragment mist [21].

In het algemeen is IFITM3-eiwit een beperkende factor voor virale reproductie, die werkt door de vorming van cellulaire resistentie tegen virussen van verschillende families. Maar de gedetailleerde mechanismen voor de vorming van antivirale bescherming in cellen, ondanks de ontdekking van het IFITM3-eiwit, blijven onbekend. In een aantal studies [18-20] werd aangetoond dat het verloop van influenza-infectie bij muizen met het knock-out IFITM3-gen ernstiger is dan bij dieren met wildtype van dit gen. In de menselijke populatie is een mutatie volgens dit gen bekend - vervanging van T door C in de splicingplaats van het intron I [18].

De relatie van deze mutatie in de Europese populatie met het beloop van influenza-infectie veroorzaakt door het A (H1N1) pdm09-virus en de frequentie van ziekenhuisopname, die als een criterium voor de gecompliceerde ontwikkeling van de infectie werd beschouwd, werden bestudeerd [19]. Bij patiënten die waren gehospitaliseerd met gecompliceerde influenza en ernstige ziekte, werd een verhoogde frequentie van homozygotie voor het zeldzame allel C van het IFITM3-gen gedetecteerd. De frequentie van SNP rs12252-C bij zware patiënten was 5,3% vergeleken met 0,3% voor de Europese bevolking. Interessant is dat in de populaties van China de frequentie van optreden van SNP rs12252-C significant hoger was. Dus, als de frequentie van het SS-genotype gemiddeld ongeveer 25% was, bereikte de incidentie van het SS-genotype bij patiënten uit China met ernstige influenza 69% (figuur 3).

De resultaten voor de allelfrequentie van het IFITM3-gen werden door de auteurs verkregen voor statistische verwerking van gegevens over 1000 genomen [19]. De frequentie van allelen varieerde sterk in verschillende populaties. Onder de bevolking van Han, afkomstig uit de zuidelijke provincie en in het oosten, zuiden en centraal China, bereikte de SS-frequentie van het genotype rs12252 echter 69%. Als resultaat van een gedetailleerde analyse van de genetische structuur van de populatie en de incidentie (mortaliteit) van influenza, komen de auteurs tot de conclusie dat de hoge frequentie van het SS-genotype bijdraagt ​​aan de epidemiologie van influenza in China. In China is er namelijk een grote frequentie van grootschalige uitbraken van griep, die vaak tot pandemieën leiden.

In verband met de gedetecteerde correlatie tussen genotype en IFITM3 rs12252 klinische influenza infectie van belang voor de afzonderlijke componenten "cytokine storm" bij patiënten studie variant gen IFITM3 [21]. Deze studies werden uitgevoerd op patiënten die besmet waren met de pathogene stam van influenza A-virus (H7N9) die circuleert in het huidige stadium. Analyseerden we de expressie van de volgende merkers "cytokinestorm»: MPC-1 (Monocyte Chemoattractant Protein-1), IL-1β (Interleukine-1β), IL-6, IL-8, IL-10, TNF-α (Tumor Necrose Factor), IFN-γ en C-reactief proteïne [27]. De auteurs onderzochten het gehalte van deze eiwitten in perifeer bloed. Als een resultaat werd vastgesteld dat bij patiënten met het SS-genotype het niveau van synthese en uitscheiding van MPC-1-eiwit significant hoger is in vergelijking met patiënten met CT- of TT-genotypen (Fig. 3). En de ernst van de ziekte correleerde direct met deze indicatoren - het SS-genotype en de excessieve niet-specifieke immuunrespons. Bovendien hebben de auteurs cytokines (MIP-1α, MIP-1β, IL-1β, IL-6 en IL-8) in de longen van de overleden patiënten onderzocht. Het bleek dat de inhoud van sommige pro-inflammatoire cytokines 100-1000 keer hoger was in de longen vergeleken met perifeer bloed. Aldus bevordert de mutatie van het IFITM3 rs12252-gen de ontwikkeling van een "cytokine-storm".

Ter afsluiting van de beschouwing van de rol van het polymorfisme van IFITM3-gen in infectieuze pathologie, dient te worden opgemerkt dat SNP rs12252 bijdraagt ​​tot de ontwikkeling van de ziekte van Kawasaki - vasculitis in de vroege kinderjaren [15]. Deze pathologie is ook kenmerkend voor bepaalde groepen van de bevolking van Zuidoost-Azië en kan leiden tot een dergelijke ernstige complicatie als een aorta-aneurysma [28]. Opgemerkt moet worden dat een influenza-infectie vasculitis veroorzaakt, waaronder cerebrovasculaire aandoeningen, en dit suggereert de invloed van een influenza-infectie op de ontwikkeling van hart- en vaatziekten.

Polymorfisme van genen die een aanvullende bijdrage leveren aan de ernstige ontwikkeling van influenza-infecties

De studie van gen polymorfisme voor het begrijpen van vatbaarheid voor infectieziekten en hun ernstige beloop is van fundamenteel belang voor pediatrische praktijken en mondiale epidemische processen [9, 14, 17]. Het repertoire van genen, tot op zekere hoogte bepalend voor de ontwikkeling van complicaties van influenza, is in de loop van de jaren aanzienlijk toegenomen [9, 17]. Tabel 1 geeft een lijst van deze genen en hun waarschijnlijke bijdrage aan de schending van bepaalde functies bij de uitroeiing van influenza en andere virale infecties.

gen

De functie van het gecodeerde eiwit

defect

link

Antivirale beschermingsfactor op het niveau van het endosoom

Defect van intracellulaire antivirale bescherming in een vroeg stadium van infectie (endosoom)

Surfactant proteïne B - pulmonaire surfactant

Pneumocytenbescherming, alveoli-stabiliteit, zuurstoftransport en klaring van virussen en bacteriën

Fc-receptor - infectieuze virusklaring

Defect van virusverwijdering

Complement systeemfactor

Defect van het complementsysteem en complement-afhankelijke cytolyse van geïnfecteerde cellen

Versnellingsfactor voor de afbraak van complement, anti-Cromer bloedgroepsysteem

Defect van aangeboren mechanismen van bescherming van de longen tegen complement-gemedieerde schade tijdens influenza-infectie

Mannose-bindende cellectine

Defecte regulatie van aangeboren immuniteit

Suppressor van cytokine-afhankelijke signaleringssystemen

Defect van controle van cytokinesynthese en activiteit (ontwikkeling van een "cytokine storm" is mogelijk)

Complexe Se-afhankelijke enzymen

Defect van antioxidantensysteem

Tabel 1. Genen, mutaties en polymorfisme leiden tot een ingewikkeld verloop van influenza-infectie

De eiwitten van de pulmonaire oppervlakteactieve stof dragen de belangrijkste functies niet alleen bij het waarborgen van de stabiliteit van zuurstoftransport, maar ook bij antibacteriële en antivirale bescherming. Klinische langetermijnobservaties hebben aangetoond dat polymorfisme van genen die coderen voor oppervlakteactieve eiwitten, en met name proteïne B (SP-B), een sleutelrol speelt bij de gevoeligheid voor infecties zoals influenza [29]. Er is ook vastgesteld dat het polymorfisme van het SP-B-gen geassocieerd is met een ernstig infectiecircuit veroorzaakt door een respiratoir syncytieel virus [30].

De rol van de factoren van het complementsysteem bij bacteriële en virale infecties is bekend. In dit opzicht verdienen gegevens over de rol van polymorfisme in het C1QBP-gen (Complement Component 1, Q subcomponent Binding Protein) in het gecompliceerde griepvirus [8, 33] speciale aandacht. Het C1QBP-gen codeert voor een C1QBP-eiwit dat, wanneer het volwassen is, een homotrimeer is. Het specifieke kenmerk van de C1QBP-gomotrimeer is dat deze een asymmetrische ladingsverdeling op het oppervlak van het molecuul heeft. Eiwit interactie met diverse moleculen betrokken bij de regulering van het immuunsysteem: CDK13 [38], HRK [39], VTN [40], NFYB [41], FOXC1 [42], DDX21, DDX50, NCL [43], SRSF1, SRSF9 [44], CDKN2A [45] - en andere eiwitten, waaronder CD93 [46]. De functie van C1QBP bestaat uit antilichaamafhankelijke cytolyse van geïnfecteerde cellen met deelname van complement en activering van fagocytose. Het eiwit hoopt zich op in de mitochondriën tijdens virale infectie en remt RLR-afhankelijke (RIG-I-like receptoren) signalering door interactie met het antivirale eiwit MAVS (Mitochondrial AntiViral-Signaling protein). Het C1QBP-eiwit is betrokken bij de activering van de stollingscascade van bloed [47]. Het effect van C1QBP is pleiotroop en hangt af van het stadium van infectie.

CD55 (Complement Decay-Accelerating Factor; DAF) is een factor die de afbraak van complement versnelt, een antigeen van het Cromer-bloedgroepsysteem. DAF / CD55 voert ontstekingsremmende functies uit, beschermt cellen tegen beschadiging door het complementsysteem en regelt de migratie van leukocyten naar het inflammatoire focus [47]. DAF / CD55 komt tot expressie in vasculair endotheel, perifere mononucleaire bloedcellen en epitheelcellen (inclusief longepitheel en endometrium) [48]. CD55 onderdrukt de activering van componenten C3 en C5 van het complementsysteem [49]. Een significant expressieniveau van CD55 in het respiratoire epitheel benadrukt het belang van bescherming van de longen tegen schade als gevolg van overmatige activering van het complementsysteem. Het is interessant om op te merken dat het expressieniveau van CD55 wordt gereguleerd door progesteron en oestrogeen [50].

SNP in de promoter van het CD55-gen (rs2564978 T / T-genotype) is geassocieerd met een ernstiger beloop van influenza veroorzaakt door het influenza A (H1N1) pdm09-virus [34]. In vitro experimenten hebben aangetoond dat infectie van cellen met het influenza A (H1N1) pdm09-virus een verhoging van de expressie van CD55-eiwit veroorzaakt. Bij patiënten met het T / T-genotype rs2564978 was het niveau van CD55 op het oppervlak van perifere mononucleaire bloedcellen significant lager in vergelijking met patiënten met de C / C- en C / T-genotypen [51].

Activering van het complementsysteem levert een belangrijke bijdrage aan de nederlaag van het longweefsel tijdens een influenza-infectie. In de longen van muizen geïnfecteerd met influenza A-virus (H5N1), gedetecteerd hoog C3, C5b-9, MBL en toedienen C3aR antagonist vermindert de ontsteking in longweefsel [52].

Een mutatie in de promoter van het CD55-gen, kennelijk leidend tot een afname van de expressie ervan, schendt de aangeboren mechanismen van bescherming van de longen tegen complement-gemedieerde schade tijdens influenza-infectie, waardoor het risico op ernstige ziekte en overlijden toeneemt.

In het kader van de beschouwing van het probleem van het polymorfisme van menselijke genen en hun verband met het ernstige verloop van influenza-infectie, komt het probleem van de gevolgen van een ontoereikende aangeboren immuniteitsreactie op een infectie duidelijk naar voren. Het is bekend dat activering van transcriptie van genen die coderen voor pro-inflammatoire cytokines een belangrijke rol speelt in de pathogenese van gecompliceerde influenza [21].

In dit opzicht is van bijzonder belang het systeem van genetische controle van de respons van aangeboren immuniteit tegen influenza-infectie en de functies van genen die betrokken zijn bij de negatieve regulatie van de expressie van genen die coderen voor pro-inflammatoire cytokinen. Het SOCS4-gen (Suppressor Of Cytokine Signalling 4) neemt een van de sleutelposities in de hiërarchie van genetische controle van de activering van de synthese van pro-inflammatoire cytokines [36] in.

Natuurlijke interesse in de genetische controle van deze processen door natuurlijke factoren. Onlangs spelen de genen van de SOCS-familie een belangrijke rol bij het remmen van de respons van niet-specifieke aangeboren immuniteit tegen verschillende pathogenen. In het bijzonder betreft hoofdzakelijk een proteïne SOCS4 - suppressor van cytokine signalerende systemen 4. Als een negatieve regulator van cytokinesynthese control Dit eiwit behoort tot de belangrijkste factoren tegen te grote pro-inflammatoire reactie op virale infectie. Suppressor-eiwitten van deze familie remmen de JAK / STAT-signaalroute, waardoor de schakels van de aangeboren en adaptieve immuunrespons worden gecontroleerd [36].

SECISBP2 is een gen dat codeert voor een enzymcomplex (Sec Insertion Sequence Binding Protein 2), dat zorgt voor de opname van selenocysteïne in de eiwitstructuur [37]. Enzymen die selenocysteïne bevatten, maken deel uit van het redoxsysteem van cellulaire afweer tegen zuurstofradicalen. Het genereren van zuurstofradicalen is de reactie van cellen op de meeste pathogenen, inclusief virussen [37]. In de aanwezigheid van genetische mutaties in het gen amplificatie SECISBP2 synthese van reactieve zuurstofspecies leidt tot de gevoeligheid van cellen voor insuline systeem optreedt, bijvoorbeeld in muizen met knockout gen coderend voor een seleen bevattende antioxidant enzyme glutathione peroxidase I. klinisch in mensen slede SECISBP2 mutaties geopenbaard Azoöspermie vergroten axiale spierdystrofie, verminderde proliferatie van T-lymfocyten en, in het algemeen, immunosuppressie. De dragers van deze mutaties hebben een hoog niveau van lipideperoxidatie en oxidatieve schade aan DNA, een afname van het herstelvermogen van DNA-schade en een verkorting van telomeren. Het pleiotropische effect van mutaties in het SECISBP2-gen wordt veroorzaakt door disfunctie van het volledige selenoproteoom [37]. Vanzelfsprekend moet dit erfelijke defect bijzonder acuut zijn in het geval van infectie met influenza en de ontwikkeling van influenza-pneumonie. Het is bekend dat antioxidanttherapie van influenza het mogelijk maakt om significante therapeutische effecten te bereiken met betrekking tot de verlichting van het intoxicatiesyndroom en de preventie van cardiovasculaire complicaties [52].

uitslagen

Inzicht in genetisch polymorfisme in bepaalde genen stelt ons in staat om de ontwikkeling van systemische behandeling van influenza te concentreren met de nadruk op de fenotypische manifestaties van mutaties, rekening houdend met de mate van prevalentie van erfelijke gevoeligheid voor ernstige complicaties van influenza bij genetische risicogroepen en de algemene bevolking.

Ondanks de mogelijkheid van wijdverspreide mutaties in de geïdentificeerde genen geassocieerd met verhoogde gevoeligheid voor influenza, moet worden erkend dat de effectiviteit van de presentatie van virale antigenen binnen bevolkingsgroepen met verschillende typen HLA de belangrijkste factor blijft [10, 12].

Sterfte door influenza wordt geregistreerd tijdens de acute periode van de ziekte en meestal op het hoogtepunt van de epidemie, en vervolgens als "vertraagde sterfte" in de periode van 1 tot 3 maanden na de ziekte. De dood wordt meestal geassocieerd met comorbiditeiten, meestal hart- en vaatziekten. Meestal is het een hartaanval, vaak opgenomen slagen. Dus, bij het analyseren van de genetische achtergrond van een populatie, is het noodzakelijk om rekening te houden met deze factoren.

literatuur

1. Karpova LS, Sominin AA, Dmitriev MN, Popovtseva NM, Stolyarova TP, Kiselev OI. Vergelijking van de grieppandemie in Rusland 2009-10 met daaropvolgende epidemieën met influenza A (H1N1) pdm09 (2011-2014). Epidemiologie en Vaccinpreventie 2014; 79 (6), 8-9.

2. Monto AS. De vooruitzichten voor seizoens- en pandemische influenza: vooruitzichten voor controle. Clin Infect Dis 2009; 48, Suppl 1, S20-5.

3. Taubenberger JK, Morens DM. 1918 Influenza: de moeder van alle pandemieën. Emerg Infect Dis 2006; 12,15-22.

4. Wagner AP, McKenzie E, Robertson C, McMenamin J, Reynolds A, Murdoch H. Geautomatiseerde mortaliteitsmonitoring in Schotland vanaf 2009. Euro Surveill 2013; 18, 20451.

5. Dawood FS, Iuliano AD, Reed C, Meltzer MI, Shay DK, Cheng PY, Bandaranayake D, Breiman RF, Brooks WA, Buchy P, Feikin DR, Fowler KB, Gordon A, Hien NT, Horby P, Huang QS, Katz MA, Krishnan A, Lal R, Montgomery JM, Molbak K, Pebody R, Presanis AM, Razuri H, Steens A, Tinoco YO, Wallinga J, Yu H, Vong S, Bresee J, Widdowson MA. Geschatte mondiale sterfte geassocieerd met de eerste twaalf maanden van de circulatie van het pandemische influenzavirus van 2009: een modelstudie. Lancet Infect Dis 2012; 12, 687-95.

6. Davila J, Chowell G, Borja-Aburto VH, Viboud C, Grajales Muniz C, Miller M. Aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit geassocieerd met pandemische A / H1N1-influenza in Mexico, winter 2013-2014: geleidelijke leeftijdsverschuiving en ernst. PLoS Curr 2014; 6.

7. Arankalle VA, Lole KS, Arya RP, Tripathy AS, Ramdasi AY, Chadha MS, Sangle SA, Kadam DB. Bij de Indiase patiënten is dit geen probleem. PLoS ONE 2010; 5.

8. Webb SA, Pettila V, Seppelt I, Bellomo R, Bailey M, Cooper DJ, Cretikos M, Davies AR, Finfer S, Harrigan PW, Hart GK, Howe B, Iredell JR, McArthur C, Mitchell I, Morrison S, Nichol AD, Paterson DL, Peake S, Richards B, Stephen D, Turner A, Yung M. Critical care-services en 2009 H1N1-influenza in Australië en Nieuw-Zeeland. N Engl J Med 2009; 361,1925-34.

9. Oshansky CM, Thomas PG. De menselijke kant van influenza. J Leukoc Biol 2012; 92, 83-96.

10. Alexander J, Bilsel P, Del Guercio MF, Marinkovic-Petrovic A, Southwood S, Stewart S, Ishioka G, Kotturi MF, Botten J, Sidney J, Newman M, Sette A. Identificatie van breedbindende klasse I HLA-supertype epitopen om een ​​universele dekking van het influenzavirus te bieden. Hum Immunol 2010; 71, 468-74.

11. Hertz T, Oshansky CM, Roddam PL, DeVincenzo JP, Caniza MA, Jojic N, Mallal S, Phillips E, James I, Halloran ME, Thomas PG, Corey L. HLA met sterfte door influenza A-infectie. Proc Natl Acad Sci U S A 2013; 110,13492-7.

12. Hertz T, Nolan D, James I, John M, Gaudieri S, Phillips E, Huang JC, Riadi G, Mallal S, Jojic N. virale eiwitten. J Virol 2011; 85, 1310-21.

13. Brass AL, Huang IC, Benita Y, John SP, Krishnan MN, Feeley EM, Ryan BJ, Weyer JL, van der Weyden L, Fikrig E, Adams DJ, Xavier RJ, Farzan M, Elledge SJ. IFITM-eiwitten en H1N1-virus, West Nile-virus en dengue-virus. Cel 2009; 139, 1243-54.

14. Hui DS, Hayden FG. Redactionele commentaar: gastheer- en virale factoren bij opkomende influenzavirusinfecties. Clin Infect Dis 2014; 58, 1104-6.

15. Bowles NE, Arrington CB, Hirono K, Nakamura T, Ngo L, Wee YS, Ichida F, Weis JH. Patiënten met de ziekte van Kawasaki voor de RS12252-C-variant van door interferon geïnduceerd transmembraan-eiwit-3 hebben significant meer kans op het ontwikkelen van laesies van de kransslagader. Mol Genet Genomic Med 2014; 2, 356-61.

16. Rowley AH, Baker SC, Shulman ST, Rand KH, Tretiakova MS, Perlman EJ, Garcia FL, Tajuddin NF, Fox LM, Huang JH, Ralphe JC, Takahashi K, Flatow J, Lin S, Kalelkar MB, Soriano B, Orenstein JM. Ultrastructural, immunofluorescence en RNA-bewijs ter ondersteuning van de hypothese van een "nieuw" virus geassocieerd met de ziekte van Kawasaki. J Infect Dis 2011; 203, 1021-30.

17. Horby P, Nguyen NY, Dunstan SJ, Baillie JK. De gevoeligheid voor influenza is een systematische review. PLoS ONE 2012; 7, e33180.

18. Everitt AR, Clare S, Pertel T, John SP, Wash RS, Smith SE, Chin CR, Feeley EM, Sims JS, Adams DJ, Wise HM, Kane L, Goulding D, Digard P, Anttila V, Baillie JK, Walsh TS, Hume DA, Palotie A, Xue Y, Colonna V, Tyler-Smith C, Dunning J, Gordon SB, Smyth RL, Openshaw PJ, Dougan G, Brass AL, Kellam P. IFITM3. Natuur 2012; 484, 519-23.

19. Zhang YH, Zhao Y, Li N, Peng YC, Giannoulatou E, Jin RH, Yan HP, Wu H, Liu JH, Liu N, Wang DY, Shu YL, Ho LP, Kellam P, McMichael A, Dong T. Interferon-geïnduceerde transmembraan-eiwit-3 genetische variant rs12252-C is geassocieerd met ernstige influenza bij Chinese individuen. Nat Commun 2013; 4, 1418.

20. Everitt AR, Clare S, McDonald JU, Kane L, Harcourt K, Ahras M, Lall A, Hale C, Rodgers A, Young DB, Haque A, Bill O, Tregoning JS, Dougan G, Kellam P. Het bereik definiëren Als het een beperking is met behulp van een knock-out muismodel. PLoS ONE 2013; 8, e80723.

21. Wang Z, Zhang A, Wan Y, Liu X, Qiu C, Xi X, Ren Y, Wang J, Dong Y, Bao M, Li L, Zhou M, Yuan S, Sun J, Zhu Z, Chen L, Li Q, Zhang Z, Zhang X, Lu S, Doherty PC, Kedzierska K, Xu J. Vroegtijdige hypercytokinemie is geassocieerd met interferon-geïnduceerde transmembraan-eiwit-3 dysfunctie en voorspellend voor fatale H7N9-infectie. Proc Natl Acad Sci U S A 2013; 111, 769-74.

22. Feeley EM, Sims JS, John SP, Chin CR, Pertel T, Chen LM, Gaiha GD, Ryan BJ, Donis RO, Elledge SJ, Brass AL. IFITM3 remt influenza-virusinfectie door cytosolische toegang te voorkomen. PLoS Pathog 2011; 7, e1002337.

23. Wrensch F, Winkler M, Pohlmann S. IFITM-eiwitten en cholesterol-onafhankelijke mechanismen. Virussen 2014; 6, 3683-98.

24. Wee YS, Roundy KM, Weis JJ, Weis JH. Interferon-induceerbare transmembraan eiwitten en de v-ATPase lokalisatie en functie. Innate Immun 2012; 18, 834-45.

25. Blaising J, Levy PL, Polyak SJ, Stanifer M, Boulant S, Pecheur EI. Arbidol remt de virale intrede door te interfereren met clathrine-afhankelijke personen. Antiviral Res 2013; 100, 215-9.

26. Cunningham F, Amode MR, Barrell D, Beal K, Billis K, Brent S, Carvalho-Silva D, Clapham P, Coates G, Fitzgerald S, Gil L, Giron CG, Gordon L, Hourlier T, Hunt SE, Janacek SH, Johnson N, Juettemann T, Kahari AK, Keenan S, Martin FJ, Maurel T, McLaren W, Murphy DN, Nag R, Overduin B, Parker A, Patricio M, Perry E, Pignatelli M, Riat HS, Sheppard D, Taylor K, Thormann A, Vullo A, Wilder SP, Zadissa A, Aken BL, Birney E, Harrow J, Kinsella R, Muffato M, Ruffier M, Searle SM, Spudich G, Trevanion SJ, Yates A, Zerbino DR, Flicek P Ensembl 2015. Nucleic Acids Res; 43, D662-9.

27. Ramirez-Martinez G, Cruz-Lagunas A, Jimenez-Alvarez L, Espinosa E, Ortiz-Quintero B, Santos-Mendoza T, Herrera MT, Canche-Pool E, Mendoza C, Banales JL, Garcia-Moreno SA, Moran J, Cabello C, Orozco L, Aguilar-Delfin I, Hidalgo-Miranda A, Romero S, Suratt BT, Selman M, Zuniga J. Seizoengebonden en pandemische influenza H1N1- en RIG-I-genen en cytokine / chemokine productie in macrofagen. Cytokine 2013; 62, 151-9.

28. Mizuguchi M, Yamanouchi H, Ichiyama T, Shiomi M. Acute encefalopathie geassocieerd met influenza en andere virale infecties. Acta Neurol Scand Suppl 2007; 186, 45-56.

29. Aan KK, Zhou J, Song YQ, Hung IF, Ip WC, Cheng ZS, Chan AS, Kao RY, Wu AK, Chau S, Luk WK, Ip MS, Chan KH, Yuen KY. Oppervlakteactieve proteïne B-gen polymorfisme is geassocieerd met ernstige influenza. Borst 2014; 145: 1237-43.

30. Puthothu B, Forster J, Heinze J, Heinzmann A, Krueger M. Oppervlakteactieve stof Proteïne B-polymorfismen zijn geassocieerd met ernstige luchtweginfecties. BMC Pulm Med 2007; 7, 6.

31. Zarychanski R, Stuart TL, Kumar A, Doucette S, Elliott L, Kettner J, Plummer F. Correlaten van H1N1-virusinfectie. CMAJ 2010; 182, 257-64.

32. Worgall S, Bezdicek P, Kim MK, Park JG, Singh R, Christofidou-Solomidou M, Prins A, Kovesdi I, Schreiber AD, Crystal RG. Vergroting van de pulmonale gastbestrijding tegen Pseudomonas door FcgammaRIIA; J Clin Invest 1999; 104, 409-18.

33. La Ruche G, Tarantola A, Barboza P, Vaillant L, Gueguen J, Gastellu-Etchegorry M. De pandemie van 2009 H1N1 en de inheemse bevolking van Noord- en Zuid-Amerika en de Pacific. Euro Surveill 2009; 14.

34. Zhou J, To KK, Dong H, Cheng ZS, Lau CC, Poon VK, Fan YH, Song YQ, Tse H, Chan KH, Zheng BJ, Zhao GP, Yuen KY. De influenzavirusinfectie. J Infect Dis 2012; 206, 495-503.

35. Zuniga J, Buendia-Roldan I, Zhao Y, Jimenez L, Torres D, Romo J, Ramirez G, Cruz A, Vargas-Alarcon G, Sheu CC, Chen F, Su L, Tager AM, Pardo A, Selman M, Christiani DC. Genetische varianten geassocieerd met ernstige pneumonie bij A / H1N1-influenza-infectie. Eur Respir J 2011; 39, 604-10.

36. Kedzierski L, Linossi EM, Kolesnik TB, Day EB, Bird NL, Kile BT, Belz GT, Metcalf D, Nicola NA, Kedzierska K, Nicholson SE. Suppressor van cytokinesignalering 4 (SOCS4) beschermt tegen ernstige cytokinesignalering en virale klaring tijdens influenza-infectie. PLoS Pathog 2014; 10, e1004134.

37. Schoenmakers E, Agostini M, Mitchell C, Schoenmakers N, Papp L, Rajanayagam O, Padidela R, Ceron-Gutierrez L, Doffinger R, Prevosto C, Luan J, Montano S, Lu J, Castanet M, Clemons N, Groeneveld M, Castets P, Karbaschi M, Aitken S, Dixon A, Williams J, Campi I, Blount M, Burton H, Muntoni F, O'Donovan D, Dean A, Warren A, Brierley C, Baguley D, Guicheney P, Fitzgerald R, Coles A, Gaston H, Todd P, Holmgren A, Khanna KK, Cooke M, Semple R, Halsall D, Wareham N, Schwabe J, Grasso L, Beck-Peccoz P, Ogunko A, Dattani M, Gurnell M, Chatterjee K. Mutaties in het selenocysteïne-insertie-sequentie-bindende eiwit 2-gen leidt tot een multisysteem-selenoproteïnedeficiëntiestoornis bij mensen. J Clin Invest 2010; 120, 4220-35.

38. Zelfs Y, Durieux S, Escande ML, Lozano JC, Peaucellier G, Weil D, Geneviere AM. CDC2L5, een Cdk-achtige kinase met RS-domein, interageert met het ASF / SF2-geassocieerde eiwit p32 en beïnvloedt splicing in vivo. J Cell Biochem 2006; 99, 890-904.

39. Sunayama J, Ando Y, Itoh N, Tomiyama A, Sakurada K, Sugiyama A, Kang D, Tashiro F, Gotoh Y, Kuchino Y, Kitanaka C. Hrk en mitochondriale porievorming eiwit p32. Cell Death Differ 2004; 11, 771-81.

40. Lim BL, Reid KB, Ghebrehiwet B, Peerschke EI, Leigh LA, Preissner KT. Het bindende eiwit voor bolvormige koppen van complement Clq, gC1qR. Functionele expressie en karakterisering als een nieuwe vitronectine bindende factor. J Biol Chem 1996; 271, 26739-44.

41. Chattopadhyay C, Hawke D, Kobayashi R, Maity SN. Humaan p32, interactie met B-subeenheid van de CCAAT-bindende factor, CBF / NF-Y, en remt CBF-gemedieerde transcriptieactivering in vitro. Nucleic Acids Res 2004; 32, 3632-41.

42. Huang L, Chi J, Berry FB, Footz TK, Sharp MW, Walter MA. Human p32 is een nieuw FOXC1-interacterend eiwit dat FOXC1-transcriptionele activiteit in oculaire cellen reguleert. Investeer Ophthalmol Vis Sci 2008; 49, 5243-9.

43. Yoshikawa H, Komatsu W, Hayano T, Miura Y, Homma K, Izumikawa K, Ishikawa H, Miyazawa N, Tachikawa H, Yamauchi Y, Isobe T, Takahashi N. regulering van de binding van Nop52 en fibrillarin aan preribosoomdeeltjes. Mol Cell Proteomics 2011; 10, M110 006148.

44. Petersen-Mahrt SK, Estmer C, Ohrmalm C, Matthews DA, Russell WC, Akusjarvi G. Het met splitsingsfactor geassocieerde eiwit, p32, reguleert RNA-splicing door remming van ASF / SF2-RNA-binding en fosforylatie. EMBO J 1999; 18, 1014-24.

45. Rif S, Shifman O, Oren M, Kimchi A. De autofagische inductor. Oncogene 2007; 26, 6677-83.

46. ​​Ghebrehiwet B, Lu PD, Zhang W, Keilbaugh SA, Leigh LE, Eggleton P, Reid KB, Peerschke EI. Bewijs dat de twee C1q-bindingsmembranen, gC1q-R en cC1q-R, associëren om een ​​complex te vormen. J Immunol 1997; 159, 1429-36.

47. Sakuma M, Morooka T, Wang Y, Shi C, Croce K, Gao H, Strainic M, Medof ME, Simon DI. De intrinsieke complementregulator vervalt de versnellingsfactor moduleert de respons op vaatletsel. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2010; 30, 1196-202.

48. Uhlen M, Fagerberg L, Hallstrom BM, Lindskog C, Oksvold P, Mardinoglu A, Sivertsson A, Kampf C, Sjostedt E, Asplund A, Olsson I, Edlund K, Lundberg E, Navani S, Szigyarto CA, Odeberg J, Djureinovic D, Takanen JO, Hober S, Alm T, Edqvist PH, Berling H, Tegel H, Mulder J, Rockberg J, Nilsson P, Schwenk JM, Hamsten M, Von Feilitzen K, Forsberg M, Persson L, Johansson F, Zwahlen M, von Heijne G, Nielsen J, Ponten F. Proteomics. Op weefsel gebaseerde kaart van het menselijke proteoom. Wetenschap 2015; 347, 1260419.

49. Kuttner-Kondo LA, Mitchell L, Hourcade DE, Medof ME. Karakterisering van de decay-accelerating factor. J Immunol 2001; 167, 2164-71.

50. Nowicki B, Nowicki S. DAF als hormonen: implicaties voor gastheer-pathogeen interacties. Adv Exp Med Biol 2013; 735, 83-96.

51. Shang Y, Chai N, Gu Y, Ding L, Yang Y, Zhou J, Ren G, Hao X, Fan D, Wu K, Nie Y. Systematische analyse van CD46, CD55 en CD59 in de dikke darm kanker. Arch Pathol Lab Med 2014; 138, 910-9.

52. Zon, Zhao G, Liu C, Wu X, Guo Y, Yu H, Song H, Du L, Jiang S, Guo R, Tomlinson S, Zhou Y. aviaire influenza H5N1-virusinfectie. Am J Respir Cell Mol Biol 2013; 49, 221-30.

Geschreven op het geslacht

Waarom voor sommige mensen - een banale malaise en voor anderen een dodelijke ziekte?

Volgens deskundigen, waarvan de gegevens aanzienlijk verschillen van officiële statistieken, lijden in Rusland jaarlijks ongeveer drie miljoen mensen aan de griep. Voor 20 duizend van hen wordt deze infectie dodelijk. Waarom voor sommige mensen - een banale malaise en voor anderen - een ernstige ziekte met ernstige complicaties? Een internationale groep virologen van onderzoeksinstellingen in het Verenigd Koninkrijk en de Verenigde Staten is zeer dicht bij het beantwoorden van deze vraag.

Het is al langer bekend wie vaker last heeft van de griep: kinderen, ouderen en mensen die al chronische ziektes hebben lopen het risico. Er zijn echter vaak situaties waarin de griep met ernstige complicaties letterlijk een man van middelbare leeftijd omver slaat die eerder werd gekenmerkt door een uitstekende gezondheid. Tijdens de H1N1-Mexicaanse griep in 2009-2010 waren er vooral veel van dergelijke gevallen. De Wereldgezondheidsorganisatie stelde vervolgens vast dat de meerderheid van de mensen met griep symptomen van matige ernst ervoer, en zij die moeite hadden om de ziekte het hoofd te bieden en in het ziekenhuis werden opgenomen waren slechts 5-7 procent. Maar 40 procent van de patiënten met ernstige complicaties waren goed gemaakte grote jongens - ze identificeerden helemaal geen risicofactoren. Er waren bijna net zoveel mensen die aan de griep stierven. Nog een eigenaardigheid: het virus, dat relatief onschadelijk is geworden voor de meerderheid van de bevolking van de aarde, maaide op sommige plaatsen alleen familieleden - leden van een of ander gezin -. Velen vermoedden dat de pathogenemutatie de schuld was. Alles was echter anders.

Wetenschappers van het Senger Institute in het Verenigd Koninkrijk en het Ragon Institute in het Massachusetts Central Hospital in de Verenigde Staten besloten het probleem te onderzoeken door te verwijzen naar de mechanismen van aangeboren immuniteit. "Als ze het hebben over het immuunsysteem, denken ze meestal aan adaptieve immuniteit: als reactie op ziekteverwekkers die het lichaam binnendringen, produceert het antilichamen die specifiek zijn voor elk van hen, en leren ze hierop te reageren", legt de Russische immunoloog Academician of the Russian Academy of Sciences en RAMS Ram Petrov uit. - Maar nu wordt de aandacht van wetenschappers aangetrokken door een ander, meer oud systeem van immuniteit, waardoor het lichaam snel de invasie van een of zelfs een volledig onbekende vijand kan afweren. Met aangeboren immuniteit wordt een opeenvolging van immuunreacties bedoeld, de een na de ander volgend - sommige stadia worden door anderen gevolgd. "

Het zogenaamde door interferon geïnduceerde transmembrane eiwit IFITM3 is onder de aandacht gekomen van een internationale groep wetenschappers die de aard van influenza bestudeert. "Zoals de naam al aangeeft, begint dit eiwit na het interferon te werken tijdens de immuunrespons, wat een signaal geeft dat er een infectie in het lichaam is", zegt Rem Petrov. In vitro celcultuurexperimenten onthulden een belangrijke functie in IFITM3. Wanneer een buitenaards virus de cel van het lichaam binnengaat, zorgt dit eiwit ervoor dat het zich niet naar de kern verplaatst, waardoor het het mechanisme van reproductie van virussen kan activeren en daarmee de ontwikkeling van een infectie stopt. Abraham Brass van het Ragon Institute toonde aan dat IFITM3 de reproductie van virussen in celculturen blokkeert. In vitro en in vivo zijn echter eigenlijk twee verschillende werelden. Wat in een petrischaal onder een microscoop wordt gevonden, werkt niet noodzakelijkerwijs in levend weefsel. Volgens Paul Kellam van het Senger Institute kwamen wetenschappers er uiteindelijk achter dat IFITM3 echt de beslissende verdedigingslinie vormt tegen influenza in het lichaam. Maar daarvoor moesten Kellam en Brass een reeks experimenten uitvoeren.

Eerst besloten de onderzoekers hun hypothese op proefdieren te testen. Om dit te doen, namen ze een speciale lijn van transgene muizen met een "uit" IFITM3-gen en een controlegroep van gewone muizen. Nadat beide groepen met een onschadelijk laagpathogeen griepvirus waren geïnfecteerd, begonnen ze te wachten op het resultaat. Gewone muizen hadden een goede infectie. Ze herstelden snel, bijna zonder af te vallen. Maar transgene muizen hadden erg slecht. "Het ontbreken van IFITM3-eiwit leidde tot voorbijgaande pneumonie. De schade die door hem werd veroorzaakt, leek sterk op het beeld dat werd waargenomen in 1918 toen mensen werden besmet met het hoogpathogene virus "Spanjaard", de auteurs van de studienota. In zes dagen verloren transgene muizen een kwart van hun gewicht en de hoeveelheid virus in hun longen bleek tien keer meer te zijn dan in normale muizen. Natuurlijk zou niemand zulke moordende experimenten op mensen hebben uitgevoerd. Daarom is vooralsnog de vraag open gebleven hoe de afbraak van het gen dat codeert voor het IFITM3-eiwit de verspreiding van influenza beïnvloedt bij mensen.

De uitweg was toen wetenschappers besloten om het tegenovergestelde te doen. Inderdaad, als het onmogelijk is om een ​​groep mensen met IFITM3-eiwitdefecten te verzamelen en het effect van het virus op hen te testen, waarom dan niet kijken naar degenen die al last hebben gehad van de griep bij een epidemie? De onderzoekers selecteerden 53 mensen uit diegenen die in het ziekenhuis waren opgenomen met de ergste symptomen van Mexicaanse griep en hun genoom hadden geanalyseerd. Het bleek dat in de meeste van hen het gen dat codeert voor het IFITM3-eiwit volkomen normaal was. Het resultaat van de studie was echter nog steeds indrukwekkend. Per slot van rekening bleek dat een kleine groep mensen die griep heeft gehad, erg hard is, een afbraak van dit gen had: het overeenkomstige eiwit was korter dan het normale, met 21 aminozuren, wat betekent dat het verkeerd functioneerde. Het gaat allemaal om verhoudingen. Degenen met een gendefect waren 5,7 procent van degenen die getroffen waren door de griep. En gemiddeld genomen over de bevolking, gebeurt dit genetische defect met een frequentie van 0,3 procent. Dat wil zeggen, onder de slachtoffers waren er tien keer meer mensen met genafbraak dan in de hele populatie. Communicatie kon niet worden vastgesteld. De onderzoekers zouden zichzelf echter hebben veranderd als ze niet hadden geprobeerd deze gegevens te verifiëren.

Hiertoe keerden zij in vitro terug naar celcultuur. Deze keer namen ze drie soorten cellen tegelijkertijd: die waarmee het IFITM3-eiwit normaal was, die waarmee het afwezig was en die waarmee het eiwit met 21 aminozuren was ingekort. Toen de onderzoekers het virus in reageerbuizen lanceerden, duurde het resultaat niet lang. De "normale" IFITM3-eiwitten zetten zoals gewoonlijk onmiddellijk de verdedigingslinie tegen de ziekteverwekker. Maar de verkorte eiwitten van dit gen waren zeer slechte vechters in de strijd tegen influenza. Hun bolwerk - de kern van de cel - ze passeerden bijna zonder een gevecht, waardoor het virus zich vermenigvuldigde. Het resultaat van het experiment verschilde bijna niet van wat werd uitgevoerd met cellen zonder een belangrijk eiwit. Dit betekent dat verkort IFITM3 tijdens een epidemie de oorzaak zou kunnen zijn van de meest ernstige complicaties van de griep.

"De onderzoekers waren in staat om een ​​van de fundamentele mechanismen bloot te stellen voor het confronteren van infecties", aldus de directeur van het influenza onderzoeksinstituut, academicus van de Russische Academie voor Medische Wetenschappen, Oleg Kiselev. In de medische genetische centra, zo lijkt het, is er al een rij patiënten. Aan de ene kant, de laatste tijd, beweert alleen lui niet over de gevaren en voordelen van vaccins, aan de andere kant doen we de griepvaccinatie vooral om ernstige complicaties te voorkomen. En het lijkt erop dat er een middel is gevonden om diegenen te onthullen voor wie vaccinaties van vitaal belang zijn. Deskundigen waarschuwen echter: tot de laatste duidelijkheid nog ver is. Denk aan de cijfers uit het experiment: IFITM3-uitval werd vastgesteld bij 5,7 procent van de patiënten die werden verslagen door de griep. Dit betekent dat 94,3 procent van de gevallen van ernstige complicaties van de griep ons nog steeds een raadsel zijn. "In het meest complexe geheel van aangeboren immuniteit hebben onderzoekers tot nu toe een partij van slechts één instrument kunnen demonteren", zegt Rem Petrov. "Het is ook noodzakelijk om andere immuunreacties van naderbij te bekijken." Wat je ook zegt, maar de score wordt al geschreven en dit is best veel. "Er is een nieuwe stap gezet in de richting van de toekomst van gepersonaliseerde geneeskunde," zei Sergei Netesov, Pro-Rector voor Onderzoek aan de Novosibirsk State University, Correspondent Member van de Russian Academy of Sciences. En nu kunnen we dromen dat wanneer genetische analyse een goedkopere en beter toegankelijke procedure wordt, artsen in staat zullen zijn om eenvoudig uit de hele populatie 0,3 procent te selecteren van diegenen voor wie de griep dodelijk is vanwege de afbraak van het IFITM3-gen. En om ze te beschermen tegen seizoensgebonden aandoeningen met alle beschikbare middelen - ook met behulp van vaccins. Deze benadering lijkt niet langer fictie.

Immuniteit kan leveraandoeningen bestrijden

De lever krijgt niet alleen zuurstofrijk arterieel bloed van de leverslagader, maar ook veneus bloed dat uit de darmen stroomt, met een poortader. En dit betekent dat de lever een belangrijk orgaan is dat infecties door het bloed verspreidt.

Om de infectie te weerstaan, bevat de lever veel immuuncellen die betrokken zijn bij de identificatie en inbeslagneming van pathogenen in het bloed. Al deze cellen zijn deelnemers aan een groot gecoördineerd programma van immuunrespons, gericht op het verwijderen van infectieuze agentia, het aantrekken van extra troepen van witte bloedcellen (leukocyten) en het genereren van een signaal van het gevaar. Bovendien kan de lever onderscheid maken tussen echt schadelijke vreemde stoffen en gewone vreemde stoffen afkomstig van voedsel.
Zo onderhoudt de lever een balans tussen het bieden van een immuunrespons en het beheersen van de overreactie ervan, waardoor het - naast vele andere functies - een belangrijk orgaan is dat het immuunsysteem helpt. Daarom is het belangrijk om speciale zorg te dragen voor de lever en niet te vergeten over de noodzaak van gezonde voeding, vitamines, essentiële fosfolipiden en micro-elementen.
De rol van de lever bij de vorming van de immuunrespons, gericht op bescherming tegen vreemde middelen, blijft zich verder ontwikkelen. In 2015 ontdekten wetenschappers van de University of Adelaide (Australië) bijvoorbeeld de rol van een familie van genen die de ontwikkeling van het hepatitis C-virus in de lever remmen. De resultaten van de studie werden gepubliceerd in het Journal of biological chemistry.
Hepatitis C-virus is een ernstig probleem in Australië en de rest van de wereld, ongeveer 223.000 Australiërs hebben het hepatitis C-virus, dat wordt overgedragen met geïnfecteerd bloed. Een niet-gedetecteerde infectie kan leiden tot chronische ziekte en leverkanker - en beide aandoeningen komen steeds vaker voor.

Onderzoekers hebben voor de eerste keer aangetoond dat IFITM-antivirale eiwitten die door ons eigen immuunsysteem worden geproduceerd, kunnen voorkomen dat hepatitis C-virussen cellen binnendringen.
Professor Michael Bird, hoofd van het laboratorium voor de pathogenese van virale ziekten, merkt op: "Nu hebben we veel geleerd over hoe IFITM-eiwitten in de lever werken en hoe ze het hepatitis C-virus onderdrukken." Door een beter begrip van de reactie van het lichaam op de introductie van het virus, kunnen we nieuwe behandelingen ontwikkelen: versterken de reactie van het lichaam of imiteer het om virussen te vernietigen. "
Eerder in laboratoriumexperimenten werd aangetoond dat IFITM1-, IFITM2- en IFITM3-eiwitten in staat zijn om infecties te onderdrukken die worden veroorzaakt door verschillende virussen, waaronder het hepatitis C-virus, maar de rol van deze eiwitten bij het onderdrukken van infecties is tot voor kort een mysterie gebleven.
Professor Bird en student Sumudu Narayan bestudeerden het effect van deze eiwitten op hepatitis C-virussen in levercellen. Ze slaagden erin aan te tonen dat levercellen, die een groot aantal IFITM-eiwitten synthetiseren, resistent zijn tegen infectie met het virus, omdat ze het niet laten doordringen.
Wetenschappers hebben de interactie aangetoond tussen deze eiwitten en het virus dat probeert in de cel te komen. Het lijkt erop dat eiwitten samenwerken om virussen tegen te gaan. Deze gegevens openen nieuwe manieren om de ontwikkeling van virale hepatitis te voorkomen.

Door interferon geïnduceerd transmembrane eiwit 3

IFITM3

Annotatiescore: 5 van de 5

UniProtKB-invoer of proteoom. Het kan niet worden gedefinieerd als de annotatie van de annotatie.

- Experimenteel bewijs op eiwitniveau i

Dit geeft het type bewijs aan. De volgorde van de weergegeven reeks (en).

Selecteer dit gedeelte.

Dit gedeelte biedt biologische kennis.

Handmatig beheerde informatie waarvoor experimenteel bewijsmateriaal is gepubliceerd.

Handmatige bewering op basis van experiment in i

Het Gene Ontology (GO) -project biedt een reeks hiërarchisch bestuurde woordenschat opgesplitst in 3 categorieën:

GO - Biologisch proces i

  • afweerreactie op het virus Bron: UniProtKB

Afgeleid van Directe Assay

Tegen de GO-termijn.

Meer informatie in de GO-bewijscodegids

Afgeleid van directe test i

  • 21478870
  • immuunrespons Bron: ProtInc

    Traceerbare verklaring van de auteur

    Tekstboeken of woordenboeken.

    Meer informatie in de GO-bewijscodegids

    Afgeleid van Directe Assay

    Tegen de GO-termijn.

    Meer informatie in de GO-bewijscodegids

    Afgeleid van Directe Assay

    Tegen de GO-termijn.

    Meer informatie in de GO-bewijscodegids

    Afgeleid van Directe Assay

    Tegen de GO-termijn.

    Meer informatie in de GO-bewijscodegids

    Afgeleid van Directe Assay

    Tegen de GO-termijn.

    Meer informatie in de GO-bewijscodegids

    Afgeleid van Directe Assay

    Tegen de GO-termijn.

    Meer informatie in de GO-bewijscodegids

    Afgeleid van Directe Assay

    Tegen de GO-termijn.

    Meer informatie in de GO-bewijscodegids

    Afgeleid van directe test i

    • 21253575
  • reactie op virus Bron: UniProtKB

    Afgeleid van Directe Assay

    Tegen de GO-termijn.

    Meer informatie in de GO-bewijscodegids

    UniProtKB Trefwoorden vormen een gecontroleerde vocabulaire met een hiërarchische structuur. Zoeken naar interessante eiwitten.

    Enzym- en pathway-databases

    Reactome - een kennisbank van biologische routes en processen

    Eiwit familie / groep databases

    Database voor transportclassificatie

    Deze sectie bevat informatie over de eiwitsequentie.

    namen Taxonomie i

    Dit is een subsectie van een eiwit dat een eiwit identificeert.

    Eiwitnamen i

    Dit is een subsectie van het eiwit voor de eiwitsequentie (s) die in de invoer wordt beschreven. Er zijn vier verschillende tokens: naam ', synoniemen', geordende locusnamen 'en' ORF-namen '.

    Dit is een vervangende sectie van de eiwitsequentie.

    Dit is een subsectie van het eiwit. Taxonomische identifier 'of' taxid '.

    Taxonomische identificatie i

    Deze sectie bevat de taxonomische classificatie-afstammingslijn van het bronorganisme. Dit is een lijst van de eerste groepering.

    Taxonomische afstamming i

    Dit is een subsectie van het proteoom, d.w.z. De genomen zijn volledig gesequenced.

    Een UniProt-proteoom kan uit verschillende componenten bestaan.
    De componentnaam verwijst naar de genomische componentcodering van een set eiwitten.
    Dit is een component van de eukaryotische chromosomen. Ze kunnen ook verschillende stadia voorstellen, zoals contigs, scaffolds of Whole Genome Shotgun (WGS) stamrecords.

    Component i: Chromosome 11

  • Organisatspecifieke databases

    Eukaryote pathogenen database bronnen

    Human Generation Nomenclature Database

    Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM)

    neXtProt; het menselijke eiwitkennisplatform

    Dit gedeelte geeft informatie over het eiwit in de cel.

    Subcellulaire locatie i

    Cytosol Plasmamembraan of Cytosol Plasmamembraan Cytoskelet Lysosoom Endosome Peroxisoom ER Golgi apparaat Nucleus mitochondrion; Bron: COMPARTIMENTEN

    Plasmamembraan
    lysosome
    endosoom
    endosoom
    • late endosome membraan Bron: UniProtKB-SubCell
  • lysosome
    • lysosomaal membraan Bron: UniProtKB-SubCell
  • Plasmamembraan
    • plasmamembraan Bron: UniProtKB

    Afgeleid van Directe Assay

    Tegen de GO-termijn.

    Meer informatie in de GO-bewijscodegids

    Andere locaties
    • Bron: UniProtKB-KW

    topologie

    Dit gedeelte is het subcellulaire compartiment van het membraan.

    Topologisch domein i

    Dit is een subsectie van de subcellulaire locatie.

    Dit gedeelte is het subcellulaire compartiment van het membraan.

    Topologisch domein i

    Dit deel van de subcellulaire locatie van het eiwit. Het vertaalt de beta-vat transmembraan eiwitten.

    Dit gedeelte is het subcellulaire compartiment van het membraan.

    Topologisch domein i

    UniProtKB Trefwoorden vormen een gecontroleerde vocabulaire met een hiërarchische structuur. Zoeken naar interessante eiwitten.

    Trefwoorden - Cellulaire component i

    Deze sectie geeft informatie over de ziekte (n) en fenotype (n) geassocieerd met een eiwit.

    pathologie Biotech i

    Organisatspecifieke databases

    MalaCards database voor menselijke ziekten

    Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM)

    De farmacogenetica en farmacogenomics knowledge base

    Polymorfisme en mutatiedatabanken

    BioMuta beheerde de associatie en associatie van een enkel nucleotide

    Domeinafbeelding van ziektemutaties (DMDM)

    In dit gedeelte worden de post-translationele wijzigingen (PTM's) en / of verwerkingsgebeurtenissen beschreven.

    PTM / verwerking i

    Molecuulverwerking

    Dit is een subsectie van de polypeptideketen in het rijpe eiwit na verwerking.

    Ketting i PRO_0000153729

    Aminozuur modificaties

    Er zijn verschillende soorten eiwitten die kunnen worden gevormd tussen de twee eiwitten (interketen cross-links) of het andere eiwit (interketen cross-links), het is geannoteerd in de 'disulfide bond 'subsectie.

    Handmatig beheerde informatie waarvoor experimenteel bewijsmateriaal is gepubliceerd.

    Handmatige bewering op basis van experiment in i

    Deze subsectie van de PTM / Verwerkingssectie specificeert de positie (s) en de covalent bevestigde lipidegroep (en).

    Handmatig beheerde informatie waarvoor experimenteel bewijsmateriaal is gepubliceerd.

    Handmatige bewering op basis van experiment in i

    Deze subsectie van de PTM / Verwerkingssectie specificeert de positie (s) en de covalent bevestigde lipidegroep (en).

    Handmatig beheerde informatie waarvoor experimenteel bewijsmateriaal is gepubliceerd.

    Handmatige bewering op basis van experiment in i

    Er zijn verschillende soorten eiwitten die kunnen worden gevormd tussen de twee eiwitten (interketen cross-links) of het andere eiwit (interketen cross-links), het is geannoteerd in de 'disulfide bond 'subsectie.

    Handmatig beheerde informatie waarvoor experimenteel bewijsmateriaal is gepubliceerd.

    Handmatige bewering op basis van experiment in i

    Er zijn verschillende soorten eiwitten die kunnen worden gevormd tussen de twee eiwitten (interketen cross-links) of het andere eiwit (interketen cross-links), het is geannoteerd in de 'disulfide bond 'subsectie.

    Handmatig beheerde informatie waarvoor experimenteel bewijsmateriaal is gepubliceerd.

    Handmatige bewering op basis van experiment in i

    Er zijn verschillende soorten eiwitten die kunnen worden gevormd tussen de twee eiwitten (interketen cross-links) of het andere eiwit (interketen cross-links), het is geannoteerd in de 'disulfide bond 'subsectie.

    Handmatig beheerde informatie waarvoor experimenteel bewijsmateriaal is gepubliceerd.

    Handmatige bewering op basis van experiment in i

    Deze subsectie van de PTM / Verwerkingssectie specificeert de positie (s) en de covalent bevestigde lipidegroep (en).

    Handmatig beheerde informatie waarvoor experimenteel bewijsmateriaal is gepubliceerd.

    Handmatige bewering op basis van experiment in i

    Dit gedeelte van de PTM / postsectie translationele wijzigingen (PTM's). Dit is een overzicht van of het al dan niet beschikbaar is.

    Post-translationele wijziging i

    Handmatig beheerde informatie waarvoor experimenteel bewijsmateriaal is gepubliceerd.

    Handmatige bewering op basis van experiment in i

    Handmatig beheerde informatie waarvoor experimenteel bewijsmateriaal is gepubliceerd.

    Handmatige bewering op basis van experiment in i

    UniProtKB Trefwoorden vormen een gecontroleerde vocabulaire met een hiërarchische structuur. Zoeken naar interessante eiwitten.

    Trefwoorden - PTM i

    Proteomische databases

    Encyclopedia of Proteome Dynamics

    PaxDb, een database van eiwitvloed gemiddelden over alle drie de domeinen van het leven

    PRoteomics IDEntifications-database

    Consortium voor Top Down Proteomics

    PTM-databases

    iPTMnet geïntegreerde bron voor PTM's in de context van systeembiologie

    Uitgebreide bron voor de studie van eiwit post-translationele modificaties (PTM's) in mens, muis en rat.

    SwissPalm-database van S-palmitoylation-evenementen

    Dit gedeelte geeft informatie over de meercellige organismen.

    Dit is een subsectie van de expressie van de proteïne (of mRNA) -expressie (opwaartse regulatie, neerwaartse regulatie, constitutieve expressie).

    Genexpressie-databases

    Bgee dataBase voor Gene Expression Evolution

    CleanEx-database van genexpressieprofielen

    ExpressionAtlas, Differential en Baseline Expression

    Genevisible zoekportaal voor genormaliseerd en gecureerd expressie gegevens van Genevestigator

    Organisatspecifieke databases

    Menselijke eiwitatlas

    Deze sectie geeft informatie over de eiwitstructuur en over de interactie (s) met andere eiwitten of eiwitcomplexen.

    Dit is een subsectie van de 'Interactie'-sectie van de fysiologische receptor-ligand-interacties.

    Subunitstructuur i

    Handmatig beheerde informatie waarvoor experimenteel bewijsmateriaal is gepubliceerd.

    Handmatige bewering op basis van experiment in i

    Dit gedeelte van de sectie 'Interactie' biedt informatie over binaire eiwit-eiwit interacties. De gegevens zijn opgenomen in deze sectie. Het wordt maandelijks bijgewerkt. Elke binaire interactie wordt weergegeven op een afzonderlijke regel.

    Binaire interacties i

    Eiwit-eiwitinteractiedatabases

    The Biological General Repository for Interaction Datasets (BioGrid)

    Eiwitinteractiedatabase en analysesysteem

    Moleculaire INTeraction-database

    STRING: functionele eiwitverenigingsnetwerken

    Deze sectie biedt informatie over de tertiaire en secundaire structuur van een eiwit.

    3D-structuurdatabases

    Eiwitmodelfortal van de PSI-Natuur Structural Biology Knowledgebase

    Database van modellen met vergelijkende eiwitstructuren

    MobiDB: een database met eiwitstoornissen en mobiliteitsannotaties

    Deze sectie is beschikbaar in een eiwit.

    familie Domeinen i

    regio

    Het kan in deze subsectie worden beschreven.

    Handmatig beheerde informatie waarvoor experimenteel bewijsmateriaal is gepubliceerd.

    Handmatige bewering op basis van experiment in i

    Het kan in deze subsectie worden beschreven.

    Handmatig beheerde informatie waarvoor experimenteel bewijsmateriaal is gepubliceerd.

    Handmatige bewering op basis van experiment in i

    Dit gedeelte bevat informatie over de volgorde van overeenkomst met andere eiwitten.

    Sequentie overeenkomsten i

    UniProtKB Trefwoorden vormen een gecontroleerde vocabulaire met een hiërarchische structuur. Zoeken naar interessante eiwitten.

    Trefwoorden - Domein i

    Phylogenomic databases

    evolutionaire genealogie van genen: niet-begeleide orthologe groepen

    De HOGENOM-database van homologe genen van volledig op volgorde geplaatste organismen

    De HOVERGEN-database van homologe gewervelde genen

    InParanoid: Eukaryote orthologiegroepen

    KEGG-orthologie (KO)

    Identificatie van orthologen van volledige genoomgegevens

    Database van orthologe groepen

    Fylogenieën-database voor complete genverzamelingen

    Treefam-database van dierlijke genen

    Familie- en domeindatabases

    Geïntegreerde bron van eiwitfamilies

    Pfam-eiwitdomeindatabase

    Alle isovormen worden beschreven in het item. Het bevat ook informatie die relevant is voor de sequentie (s), inclusief lengte en molecuulgewicht.

    Deze subsectie van de sectie Volgorde geeft aan of de canonieke reeks wordt weergegeven.

    Volgorde status i: Voltooid.

    De controlesom wordt berekend uit de reeks. Het is handig voor het bijhouden van sequence-updates.

    Opgemerkt moet worden dat het erg laag zou zijn.

    UniProtKB kan echter vermeldingen van identieke genen bevatten (paralogen).

    64-bit Cyclic Redundancy Check-waarde (CRC64) met behulp van het generatorpolynoom: x 64 + x 4 + x 3 + x + 1.